API Ganirelix CAS 129311-55-3

API Ganirelix CAS 129311-55-3|Produção de cGMP de acetato de Ganirelix|API antagonista de GnRH|Peptídeo Científico

Ganirelix API CAS 129311-55-3- Antagonista de GnRH para estimulação ovariana controlada por reprodução assistida.Science-Peptide fornece acetato de Ganirelix de acordo com o padrão cGMP, com processo maduro, perfis de impurezas claros, suporte para declarações da China, EUA e Europa, e pode autorizar DMF.Bem-vindo a entrar em contato conosco.

Ganirelix é cada vez mais utilizado na área de reprodução assistida. Pacientes submetidas à fertilização in vitro precisam controlar a estimulação ovariana para prevenir o esvaziamento folicular prematuro. Ganirelix é o "interruptor de precisão" de - ação-rápida, sem "efeito de flare" - e está na mesma classe do cetrorelix, outro antagonista do GnRH. Cetrorelix, outro antagonista do GnRH.

 

É estruturado como um decapeptídeo com vários aminoácidos não naturais na sequência: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (alto teor de arginina). Essas modificações conferem a ele uma alta afinidade pelo receptor de GnRH, uma meia-vida moderada e pode ser injetado por via subcutânea uma vez ao dia. A forma farmacêutica é geralmente uma caneta injetável pré-cheia, que o paciente pode administrar em casa.

 

Ciência-A Peptide trabalha em APIs de peptídeos há mais de 20 anos, e trabalhamos no Ganirelix há alguns anos. As dificuldades na síntese deste peptídeo residem na introdução de múltiplos aminoácidos do tipo D- e L-Har, bem como na separação de impurezas durante a purificação. Atualmente, temos um fornecimento estável de API de acetato de Ganirelix de grama a quilograma, o FDA DMF foi arquivado e apoiamos a declaração da China, EUA e Europa. No espectro de impurezas, existem esquemas de controle maduros para isomeria diferencial (intercâmbio D/L), peptídeos ausentes e impurezas oxidadas.

Ganirelix é um decapeptídeo cíclico? Na verdade, é um decapeptídeo linear sem ligações dissulfeto, com uma estrutura especial: os primeiros são aminoácidos do tipo D-, e as duas cadeias laterais de lisina no meio carregam diferentes grupos de acilação (adamantanocarbonil e isonicotinoil).

Principais aplicações clínicas:

• Estimulação ovariana controlada (COS): Usada em ciclos de fertilização in vitro para suprimir picos de LH de início precoce e prevenir a ovulação folicular precoce. Comece no dia 5 ou 6 do ciclo de estimulação até que a ovulação seja desencadeada.
• Combinação com FSH: No regime de ovulação, Ganirelix antagoniza o GnRH endógeno, permitindo um efeito de FSH mais controlado.
• Não é adequado para tratamento-de longo prazo: meia-vida-curta, adequado somente para uso-de curto prazo.
• Do ponto de vista da API, o perfil de impurezas do Ganirelix é bastante especial: devido aos múltiplos aminoácidos do tipo D-, o isomerismo diferencial (por exemplo, o tipo D-mudando de volta para o tipo L-) é a impureza principal; além disso, nos dois locais de acilação-da cadeia lateral, se a acilação for incompleta ou acilada incorretamente, uma série de impurezas relacionadas será gerada. Temos investido muitos esforços nessas áreas.

1. O processo está maduro, com D-aminoácidos e diacilação no núcleo
As dificuldades na síntese de Ganirelix residem no fato de que vários aminoácidos do tipo D- não são acoplados tão eficientemente quanto os tipos L-, e as duas cadeias laterais da lisina precisam ser ligadas a diferentes grupos de acilação (ácido adamantanocarboxílico e ácido isonicotínico), respectivamente. Usamos a seguinte estratégia:

• Síntese em-fase sólida: estratégia Fmoc, acoplamento de aminoácidos tipo D-por longos períodos de tempo, acoplamento duplo se necessário.
• Proteção ortogonal: As duas lisinas foram desprotegidas com diferentes grupos protetores (por exemplo, Mtt e Dde), e os dois grupos acil foram conectados sequencialmente após a desproteção para evitar reação-cruzada.
• Purificação: HPLC preparativa de múltiplas etapas foi realizada para separar de forma limpa isômeros diferenciais, peptídeos ausentes e produtos monoacilados (apenas um grupo acil foi anexado).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5%, e a isomerização diferencial foi<0.10% in several successive batches.

2. Controle de qualidade, com ênfase em isômeros diferenciais e impurezas monoaciladas
Cada lote é liberado para testes de acordo com cGMP, atendendo aos requisitos da USP/EP, prestando especial atenção a:

• Pureza: HPLC maior ou igual a 99,0%, lote real 99,2% -99,5%.
• Isomeria diferencial: aminoácidos do tipo D-podem racemizar para o tipo L-. Nós os separamos em uma coluna quiral proprietária com controle de<0.10%.
• Impurezas monoaciladas: intermediários com apenas adamantanocarbonil ou apenas isonicotinoil anexado. Controlado para<0.15%.
• Peptídeos ausentes: locais ausentes comuns com controles, total de peptídeos ausentes<0.5%.
• Impurezas oxidantes: tirosina, triptofano em sequência? Não há triptofano em Ganirelix, mas a tirosina pode ser oxidada, controle<0.10%.
• Endotoxina:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• A estabilidade é feita a longo prazo e acelerada, suportando um período de reteste de 24 a 36 meses. Os métodos são validados.

3. Totalmente documentado e arquivado em DMF

• As informações de relatório podem ser usadas diretamente: relatório de desenvolvimento de processo (incluindo parâmetros-chave da etapa de diacilação), programa e relatório de validação de processo, validação de método analítico, dados de estabilidade, perfil de impureza (isômeros diferenciais, impurezas monoaciladas, etc.), confirmação estrutural (NMR, MS, IR) e registros de produção em lote. Coopere com auditorias-no local.

O DMF foi registrado no FDA dos EUA e pode ser autorizado para uso na China, nos EUA e na Europa.

4. Cadeia de suprimentos, estoque de materiais especiais

• Ganirelix usa vários aminoácidos especializados: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, bem como dois reagentes de acilação. Existem poucos fornecedores desses materiais, por isso fizemos estoques de segurança antecipadamente e os adquirimos de duas fontes.

• Instalação de fabricação de 10 acres, padrões cGMP, conformidade com FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Planta de síntese: síntese automatizada em fase sólida, capacidade de 100 kg
• Workshop de purificação: vários conjuntos de HPLC preparativo
• Oficina de-liofilização: mais de 30 metros quadrados, máquina de liofilização-industrial
• Área limpa: classe ISO 7/8
• Laboratório de controle de qualidade: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, colunas quirais
• Sistema de Qualidade: Controle de Mudanças, Gestão de Desvios, CAPA, Auditoria de Fornecedores, Revisão Anual de Qualidade. Cooperei com auditorias-no local da FDA, EMA e NMPA.

Empresa farmacêutica nacional, avaliação da consistência da injeção Ganirelix: as matérias-primas utilizadas anteriormente apresentavam grandes flutuações na isomerização diferencial. Fornecemos três lotes de validação, e a isomerização diferencial foi estabilizada em menos de 0,06%, e também fornecemos o controle e a confirmação da estrutura. Eles passaram na avaliação com sucesso e agora estão comprando de forma constante todos os meses.

Empresa farmacêutica genérica europeia: precisa da API Ganirelix para arquivamento ANDA. Autorizamos o DMF e cooperamos com a auditoria da EMA. O auditor focou no controle de impurezas monoaciladas - apresentamos uma estratégia de proteção ortogonal e dados de validação de remoção de purificação. A auditoria foi aprovada e a API foi fornecida exclusivamente por nós.

Empresa farmacêutica dos EUA: desenvolve caneta de injeção pré-cheia Ganirelix, precisa de API de alta pureza e baixa endotoxina. Fornecemos quatro lotes consecutivos com pureza de 99,3% -99,5% e endotoxina<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix é um medicamento chave na reprodução assistida, com estrutura complexa e elevados requisitos de controle de impurezas. Acumulamos muitos anos de experiência nesta espécie, processo estável e documentação completa. Se você estiver desenvolvendo preparações de Ganirelix e precisar de APIs, não hesite em nos contatar.