Impurezas de semaglutida

Impurezas de semaglutida|Controle de impurezas de simeglutida|Síntese personalizada de impurezas e confirmação de estrutura|Ciência-Peptídeo

Controle de impureza Soma Lutide (Simeglutide) - para GLP-1 estudo de qualidade de medicamento, envio de medicamento genérico.Ciência-O Peptide fornece síntese personalizada de impurezas relacionadas ao Soma Lutide, incluindo peptídeos ausentes, impurezas oxidadas, produtos de esfoliação de ácidos graxos, impurezas relacionadas à cadeia de PEG, etc., acompanhados de dados de confirmação estrutural. Podemos apoiar sua pesquisa de perfil de impurezas. Bem-vindo a entrar em contato conosco.

A semaglutida (também conhecida como semaglutida) está em alta há anos. A Novo Nordisk depende disso para aumentar o valor de mercado para o segundo maior fabricante nacional de genéricos de peptídeos do mundo, quase não olha para ele. A forma farmacêutica oral e a forma farmacêutica injetável são grandes mercados. Após o vencimento da patente, quem poderá fazer primeiro a pesquisa de qualidade, quem terá a oportunidade de adquirir o primeiro genérico.

 

Contudo, o estudo da qualidade da somatostatina é, francamente, mais difícil do que o de muitos peptídeos. É um peptídeo 31-com uma cadeia de ácido graxo (ácido octadecanodióico) e um ligante PEG. Esta estrutura determina que seu espectro de impurezas é particularmente rico em - peptídeos ausentes, impurezas oxidadas, produtos de liberação de ácidos graxos, impurezas relacionadas à cadeia de PEG, cada um dos dímeros deve ter um controle, cada um deve ser transparente. Especialmente a cadeia PEG, que não é encontrada nos peptídeos comuns, é exclusiva da Somalutide.

 

Acumulamos muita experiência na síntese de impurezas peptídicas complexas. Somos especializados no estudo da somatostatina e sabemos quais as dificuldades no seu perfil de impurezas e quais os itens essenciais de controle. Podemos customizar a síntese de diversos controles de Impurezas de Semaglutida de acordo com suas necessidades, com dados de confirmação estrutural, e ajudá-lo a estabelecer o método, para que seja menos provável que você receba um suplemento no momento do depósito.

A estrutura molecular da somatostatina determina que o seu perfil de impurezas seja muito mais complexo do que o dos peptídeos comuns. Quando fazemos estudos de impurezas, nos concentramos principalmente nestas categorias:

Peptídeo ausente
Os 31 aminoácidos, qualquer um deles perdido durante o processo de síntese, são uma impureza. Os tempos de retenção dos peptídeos ausentes na HPLC foram amplamente distribuídos, com diferentes polaridades dos peptídeos ausentes em diferentes posições. Alguns estão faltando no terminal N-, alguns no meio e alguns perto do local de ligação dos ácidos graxos. Recebemos um pedido de um cliente que solicitou cerca de uma dúzia de peptídeos ausentes em diferentes posições para localizar todas as possíveis impurezas ausentes em seu processo.

Impurezas oxidantes
A somalutida possui em sua sequência metionina (Met), que é suscetível à oxidação a sulfóxido e depois a sulfona. As impurezas oxidadas aparecem frequentemente em estudos de estabilidade e crescem após um período de tempo. Fizemos uma comparação, em condições aceleradas durante um mês, o pico de oxidação pode crescer para mais de 0,3%, sem controle.

Produtos de eliminação de ácidos graxos
A cadeia lateral do ácido graxo (ácido octadecanodióico) da somatostatina está ligada à lisina através de um ligante, e esta modificação pode ser parcialmente eliminada durante a síntese ou armazenamento. Mais problemático, a eliminação pode ocorrer em locais diferentes - entre o ácido graxo e o ligante, e entre o ligante e o peptídeo - resultando em diferentes impurezas. Sintetizamos diversas impurezas relacionadas a ácidos graxos-para nossos clientes, desde a eliminação completa até apenas uma pequena seção.

Impurezas relacionadas à cadeia de PEG-
Este é o tipo mais específico de impureza da somatostatina. Possui um ligante PEG (polietilenoglicol), e a cadeia de PEG pode quebrar, encurtar ou polimerizar durante a síntese, resultando em uma série de impurezas relacionadas. Estas impurezas não são encontradas em peptídeos comuns, mas são exclusivas da somatostatina e são difíceis de estudar em estudos de qualidade. Fizemos várias variantes de exclusão da cadeia de PEG, encurtamento da cadeia de PEG e oxidação da cadeia de PEG.

Dímeros/polímeros
Duas ou mais moléculas de somatostatina agrupam-se para formar um dímero ou superior. O peso molecular do dímero é duas vezes maior que o do pico principal, e muitas vezes é um pico amplo em HPLC, por isso deve ser especialmente separado e purificado antes de poder ser usado como controle. Fizemos a preparação dos dímeros e foram necessárias várias rodadas de purificação para atingir uma pureza superior a 95%.

Impurezas desamidadas
A asparagina (Asn) e a glutamina (Gln) são facilmente desamidadas sob condições ácidas ou de aquecimento, resultando em isômeros. Existem vários Asn e Gln na sequência da somatostatina, e a impureza de desamidação aparece frequentemente no teste de degradação forçada, pelo que o produto de controlo tem de ser utilizado para localizar a impureza.

Diastereoisômeros
Durante a síntese de cadeia longa, aminoácidos individuais podem sofrer racemização, resultando em diastereoisômeros. O teor desse tipo de impureza geralmente não é alto, mas os especialistas vão perguntar na hora da declaração, e é melhor ter um produto de controle para confirmação.

Muitas dessas impurezas não podem ser compradas e precisam ser sintetizadas de forma personalizada. Já realizamos muitos projetos de customização de impurezas de somatostatina, abrangendo todas as categorias acima.

A deleção da série de peptídeos
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >95%, com confirmação por MS e RMN. Sintetizamos um conjunto de peptídeos com espaçamento de 5 aminoácidos do terminal N- ao terminal C-.

Impurezas oxidantes
Met in Somatostatin is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. The purity of the product is >95%, e podemos fornecer o espectro LC-MS para confirmar o grau de oxidação. O sulfóxido e a sulfona são separados por HPLC e podemos fazer as duas coisas.

Produtos de eliminação de ácidos graxos
Este é o foco principal das impurezas da Somalutide. A cadeia de ácido graxo pode ser total ou parcialmente desalojada. Podemos sintetizar uma série de variantes para diferentes posições de desprendimento. Em um dos projetos mais complicados que já realizamos, o cliente nos pediu para sintetizar uma impureza com 6 carbonos faltando na cadeia do ácido graxo e levamos dois meses para acertar.

Impurezas relacionadas à cadeia de PEG-
Esta é uma das impurezas mais difíceis da somatostatina e é também a nossa força. A cadeia de PEG pode estar ausente, encurtada, quebrada, oxidada e várias variantes podem ser produzidas. Fizemos a impureza com a cadeia de PEG completamente ausente (ou seja, somatostatina de-PEGilada), a variante com o comprimento da cadeia de PEG reduzido pela metade e o produto com a cadeia de PEG oxidada. O cliente recebeu esses controles e o espectro da impureza-relacionada ao PEG foi totalmente estabelecido.

Dímero
Dímeros formados por ligações-cruzadas ou interações não{1}}covalentes podem ser preparados por diferentes métodos e isolados e purificados para fornecer controles de alta pureza. Os dímeros são trabalhosos de purificar, mas temos experiência para saber como separar os monômeros.

Impurezas desamidadas
Para os locais Asn e Gln na sequência, podemos preparar controles de impureza desamidados por degradação forçada ou síntese direcionada. A diferença no peso molecular após a desamidação é de apenas 1, o que não é fácil de distinguir pela MS, por isso geralmente usamos RMN ou condições cromatográficas especiais para confirmar.

Outras impurezas personalizadas
Se você encontrar uma nova impureza desconhecida em sua pesquisa, podemos ajudá-lo a analisar a estrutura e sintetizá-la. Envie-nos a amostra, faremos a análise LC-MS, especularemos a estrutura, depois a síntese direcional e depois compararemos o tempo de retenção e o espectro de massa para confirmar a concordância. Já fizemos esse processo muitas vezes e a taxa de sucesso é bastante alta.

Desenvolvimento e validação de método analítico
Ao configurar um método HPLC ou LC{0}}MS, um controle de impurezas é necessário para localização, determinação de separação, verificação de faixa linear e recuperação. Sem o controle, falta uma peça na validação do método. Muitos clientes nos pedem para fazer algumas impurezas principais primeiro para configurar o método e, em seguida, preparar lentamente o resto.

Espectrometria de massa heterogênea
Quando um medicamento genérico é declarado, é necessária uma análise qualitativa e quantitativa abrangente das impurezas do processo e dos produtos de degradação. A localização, conteúdo e estrutura de cada impureza precisam ser confirmados por um produto de controle. Vimos que a declaração da informação foi enviada para compensar, nove em cada dez vezes é que as impurezas desta peça não entenderam.

Estudos de estabilidade
Na estabilidade-de longo prazo e nos testes acelerados, é necessário determinar quais produtos de degradação são dominantes e qual é a tendência no conteúdo. Com um controle de impurezas, é possível quantificar e monitorar com precisão. Um cliente estava fazendo a estabilidade da preparação de somatostatina e descobriu que um pico de degradação crescia rapidamente sob condições aceleradas, então analisamos por MS e sintetizamos para confirmar a estrutura, e então o cliente sentiu-se aliviado em relatá-lo.

Teste de liberação em lote
Após a comercialização, cada lote de IFA ou formulação precisa ser testado para a substância em questão. Os controles de impurezas são ferramentas essenciais para testes de liberação.

Informações sobre declarações de medicamentos genéricos
Os estudos de impurezas são uma seção importante das informações de arquivamento. Fornecer perfis completos de impurezas e dados de controle reduz significativamente o risco de uma liberação de revisão.

Caso 1: Uma empresa farmacêutica, programa de medicamentos genéricos Somalutide
Eles estão desenvolvendo uma versão genérica da somatostatina e precisam de um conjunto completo de controles de impurezas para validação do método. Personalizamos 15 impurezas para eles: 6 peptídeos ausentes, 2 impurezas oxidadas, 1 dímero, 2 produtos de esfoliação de ácidos graxos, 3 impurezas relacionadas à cadeia de PEG e 1 impureza de desamidação. A pureza de cada um foi superior a 95%, com dados de MS e RMN. O gerente do projeto disse: “As impurezas da Somalutide são mais complicadas do que outros peptídeos, especialmente o PEG, que procuramos por várias empresas, mas todas disseram que não conseguiriam. Posteriormente, a validação do seu método foi concluída com sucesso e agora estão se preparando para o arquivamento.

Caso 2: Um CRO, estudo especial sobre impurezas na cadeia de PEG
Eles realizaram um projeto de pesquisa de qualidade sobre a somatostatina, que exigiu uma análise abrangente das impurezas associadas à cadeia do PEG. Sintetizamos sistematicamente as impurezas relacionadas ao PEG-: ausência completa da cadeia de PEG, redução pela metade do comprimento da cadeia de PEG, oxidação das extremidades da cadeia de PEG e quebra da cadeia de PEG em duas partes. sintetizou um total de 8 impurezas relacionadas ao PEG-. O cliente utilizou esses controles para estabelecer um conjunto completo de métodos de detecção de impurezas de PEG, que se tornou o destaque de suas informações de arquivamento.

Caso 3: Estudos de estabilidade, uma empresa de biotecnologia
Eles estavam fazendo um estudo de estabilidade da formulação de somatostatina e descobriram que o conteúdo de um produto de degradação aumentava rapidamente sob condições aceleradas, mas não sabiam o que era. Analisamos a amostra por LC-MS, assumimos que era um ácido graxo liberando impureza em um determinado local e, em seguida, a sintetizamos de maneira direcionada e a confirmamos por comparação. Eles estabeleceram um ensaio utilizando esse controle e monitoraram com precisão a tendência desse produto de degradação. Posteriormente, no momento da apresentação do relatório, esta parte dos dados foi enfatizada pelos especialistas e, devido aos dados sólidos, nenhuma compensação foi emitida.

A somatostatina é um produto super popular, mas o estudo de impurezas é um trabalho delicado, especialmente impurezas relacionadas à cadeia de PEG e produtos de esfoliação de ácidos graxos, que muitos fabricantes não conseguem realizar. Se você estiver fazendo pesquisas de qualidade ou desenvolvimento genérico de somatostatina e precisar de controle de impurezas, fale conosco. Fizemos muito trabalho, sabemos quais são as dificuldades e sabemos como sair.